Инактивация гена

Инактивация одного гена помогла предотвратить рак

Инактивация гена

Существуют некоторые факторы риска, которые повышают вероятность развития рака. На некоторые из них можно повлиять. Тем самым удается снизить риски, но защититься от онкологических заболеваний на 100% невозможно: это может случиться с каждым человеком. Помимо профилактики, существует ранняя диагностика.

Но и тут есть сложность: не для всех типов рака есть эффективные методы скрининга, которые целесообразно проводить у всех людей. Недавно ученые «взломали систему». Проводя эксперименты над мышами, они обнаружили, что можно полностью предотвратить рак поджелудочной железы, «отключив» в клетках всего один ген.

Рак поджелудочной железы — агрессивная злокачественная опухоль. Зачастую ее удается диагностировать слишком поздно, и многие виды лечения оказываются неэффективны.

Нормальная клетка человека превращается в раковую, когда в ней возникают определенные мутации — в генах, контролирующих размножение и выживание клеток. Известно, что основным онкогеном в случае с раком поджелудочной железы является ген KRAS. Но теперь идентифицирован еще один ген, его эффекты имеют решающее значение в развитии злокачественной опухоли.

Клеточные механизмы при развитии рака поджелудочной железы

Отправной точкой для данного исследования стала теория, согласно которой клетки тела человека становятся раковыми, возвращаясь в «примитивное» состояние. Они становятся похожими на клетки эмбриона и начинают быстро размножаться.

Этот процесс может происходить в норме, когда организму нужно восстановиться за счет образования новых клеток после ран и воспалительного процесса. Но, как только регенерация завершена, клетки перестают размножаться и возвращаются в свое привычное состояние.

Однако, в некоторых случаях эти механизмы выходят из-под контроля. Ткань продолжает «восстанавливаться», хотя в этом нет необходимости. Развивается злокачественная опухоль.

В поджелудочной железе внимание ученых привлекли клетки, которые называются ацинарными. Эти клетки вырабатывают пищеварительные ферменты, способные повредить ткань тонкой кишки. Для того чтобы запустить процесс восстановления, ацинарные клетки могут вернуться к состоянию стволовых клеток, в котором они быстро размножаются.

Ацинарные клетки могут превратиться в раковые из-за некоторых мутаций, в том числе в гене KRAS. Сначала происходит так называемая ацинарно-протоковая метаплазия.

Это промежуточная стадия, на которой появляются примитивные быстро размножающиеся клетки.

Затем происходит интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы — при этом клетки размножаются существенно быстрее, чем в норме.

«Раковый ген»: найти и заблокировать

Во время эксперимента ученые искусственно вызвали у лабораторных крыс панкреатит — воспалительное заболевание, при котором ацинарные клетки поджелудочной железы превращаются в быстрорастущие протоковые клетки. Последние имеют сходства с примитивными эмбриональными протоками.

Ученые обнаружили, что через несколько дней после того, как панкреатит привел к повреждению тканей, возросла активность гена ATDC. Она быстро увеличилась до уровня, на котором ацинарные клетки стали превращаться в протоковые.

В случае, когда одновременно возникали нарушения в генах ATDC и KRAS, у всех животных развивались агрессивные опухоли поджелудочной железы.

Однако, когда ген ATDC был инактивирован, ни у одной из лабораторных мышей не развился рак. Более того, не произошла даже ацинарно-протоковая метаплазия.

Доктор Дайан Симеоне (Diane Simeone) из Нью-Йоркского университета (США), руководившая исследованием, отмечает:

Мы думали, что инактивация гена ATDC поможет замедлить рост рака, но это помогло полностью предотвратить развитие злокачественной опухоли.

Мы обнаружили, что «отключение» гена ATDC приводит к одному из самых глубоких блоков злокачественного новообразования, когда-либо наблюдавшихся у модельных животных с раком поджелудочной железы.

Эти опухоли полностью имитирует аналогичное заболевание у человека.

Дальнейшие исследования помогли выяснить, каким образом ген ATDC приводит к развитию злокачественной опухоли. Был обнаружен еще один ген и сигнальный белок, которые участвуют в развитии рака. Возможно, в будущем эти вещества станут мишенями для новых лекарственных препаратов.

Рак поджелудочной железы — одна из самых смертоносных злокачественных опухолей. С ним сложно бороться. И все же эффективные методы лечения существуют.

Даже если нельзя добиться ремиссии — больному можно помочь.

Паллиативное лечение при запущенном заболевании помогает затормозить прогрессирование опухоли, избавить пациента от мучительных симптомов и продлить его жизнь. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь:

Источник: medicalnewstoday.com.

Источник: https://www.euroonco.ru/science-news/kak-predotvratit-rak-podzheludochnoj-zhelezy-vyklyuchit-odin-gen

Эпигенетика — Волновая Генетика Wave Genetics

Инактивация гена

эпигенетические проявления могут передаваться от одного поколения к другому[7].

Метилирование ДНК

Наиболее хорошо изученным к настоящему времени эпигенетическим механизмом является метилирование цитозиновых оснований ДНК.

Начало интенсивным исследованиям роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в том числе при старении, было положено ещё в 70-е годы XX века пионерскими работами Бориса Фёдоровича Ванюшина и Геннадия Дмитриевича Бердышева с соавторами.

Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Метилирование ДНК, в основном, присуще эукариотам. У человека метилировано около 1 % геномной ДНК. За процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b).

Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b — это de novo метилтрансферазы, которые осуществляют формирование профиля метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 осуществляет метилирование ДНК на более поздних этапах жизни организма. Фермент DNMT1 имеет высокое сродство с 5-метилцитозином.

Когда DNMT1 находит «полуметилированный сайт» (сайт, в котором метилирован цитозин только в одной цепи ДНК), он метилирует цитозин на второй нити в том же сайте. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. В большинстве случаев, метилирование промоторных областей гена приводит к подавлению активности гена. Показано, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень генетической экспрессии.

Модификации гистонов

Хотя модификации аминокислот в гистонах происходят на всей молекуле белка, модификации N-хвостов происходит значительно чаще. Эти модификации включают: фосфорилирование, убиквитилирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование.

Ацетилирование является наиболее изученной модификацией гистонов. Так, ацетилирование ацетилтрансферазой 14-го и 9-го лизинов гистона H3 (H3K14ac и H3K9ac, соответственно) коррелирует с транскрипционной активностью в данном районе хромосомы.

Это происходит из-за того, что ацетилирование лизина меняет его положительный заряд на нейтральный, что делает невозможным его связь с негативно заряженными фосфатными группами в ДНК.

В результате, происходит отсоединение гистонов от ДНК, что приводит к посадке на «голую» ДНК комплекса SWI/SNF и других транскрипционных факторов которые запускают транскрипцию. Это «цис»-модель эпигенетического регулирования.

Гистоны способны поддерживать своё модифицированное состояние и выступать матрицей для модификации новых гистонов, которые связываются с ДНК после репликации.

Ремоделирование хроматина

Эпигенетические факторы влияют на активность экспрессии определенных генов на нескольких уровнях, что приводит к изменению фенотипа клетки или организма. Одним из механизмов такого влияния является ремоделирование хроматина. Хроматин — это комплекс ДНК с белками, прежде всего, с белками-гистонами.

Гистоны формируют нуклеосому, вокруг которой накручивается ДНК, в результате чего обеспечивается её компактизация в ядре. От густоты расположения нуклеосом в активно экспрессирующихся участках генома зависит интенсивность экспрессии генов. Хроматин, свободный от нуклеосом, называется открытым хроматином.

Ремоделирование хроматина — это процесс активного изменения «густоты» нуклеосом и сродства гистонов с ДНК.

Прионы

Прионные белки обладают аномальной трёхмерной структурой и способны катализировать структурное превращение гомологичных им нормальных белков в себе подобный (прионный) белок, присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию.

Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои.

Прионы — единственные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот, а также они осуществляют единственный известный путь передачи информации от белка к белку.

Системы структурной наследственности

У генетически идентичных клеток инфузорий, таких как Tetrahymena и Paramecium, показано наследование различий в характере организации рядов ресничек на поверхности клетки.

Экспериментально измененный узор может быть передан дочерним клеткам. Вероятно, существующие структуры выступают в качестве шаблонов для новых структур.

Механизмы такого наследования не ясны, но существуют причины полагать, что у многоклеточных организмов также есть системы структурной наследственности[8][9].

МикроРНК

В последнее время большое внимание привлечено к изучению роли в процессах регуляции генетической активности малых некодирующих РНК (miRNA)[10][11]. МикроРНК могут изменять стабильность и трансляцию мРНК путём комплементарного связывания с 3′-нетранслируемым участком мРНК.

Значение

Эпигенетическое наследование в соматических клетках играет важнейшую роль в развитии многоклеточного организма. Геном всех клеток почти одинаков, в то же время многоклеточный организм содержит различно дифференцированные клетки, которые по-разному воспринимают сигналы окружающей среды и выполняют различные функции. Именно эпигенетические факторы обеспечивают «клеточную память».[6]

Медицина

Как генетические, так и эпигенетические явления оказывают значительное влияние на здоровье человека. Известно несколько заболеваний, которые возникают из-за нарушения метилирования генов, а также из-за гемизиготности по гену, подверженному геномному импринтингу.

В настоящее время разрабатывается эпигенетическая терапия, направленная на лечение этих заболеваний посредством воздействия на эпигеном и коррекции нарушений. Для многих организмов доказана связь активности ацетилирования/деацетилирования гистонов с продолжительностью жизни.

Возможно, эти же процессы влияют и на продолжительность жизни людей.

Эволюция

Хотя эпигенетику в основном рассматривают в контексте соматической клеточной памяти, существует также ряд трансгенеративных эпигенетических эффектов, при которых генетические изменения передаются потомкам.

В отличие от мутаций эпигенетические изменения обратимы и, возможно, могут быть направлены (адаптивны)[6]. Поскольку большинство из них исчезает через несколько поколений, они могут носить характер лишь временных адаптаций.

Также активно обсуждается вопрос о возможности влияния эпигенетики на частоту мутаций в определенном гене[12].

Было показано, что семейство белков цитозин-дезаминаз APOBEC/AID принимает участие как в генетической, так и в эпигенетической наследственности, используя схожие молекулярные механизмы. У многих организмов было обнаружено более 100 случаев трансгенеративных эпигенетических явлений[13].

Геномный импринтинг и связанные с ним заболевания

Некоторые заболевания человека связаны с геномным импринтингом, феноменом, при котором аллели гена имеют разный профиль метилирования в зависимости от того, от родителя какого пола они получены.

Самыми известными случаями заболеваний, связанных с импринтингом, являются синдром Ангельмана и синдром Прадера — Вилли. Причиной развития обоих является частичная делеция в регионе 15q[14].

Это связано с наличием геномного импринтинга в данном локусе.

Трансгенеративные эпигенетические эффекты

Маркус Пембри (Marcus Pembrey) с соавторами установили, что внуки (но не внучки) мужчин, которые были подвержены голоду в Швеции в 19 веке, менее склонны к сердечно-сосудистым заболеваниям, но сильнее подвержены диабету, что, как считает автор, является примером эпигенетической наследственности[15].

Рак и нарушения развития

Многие вещества имеют свойства эпигенетических канцерогенов: они приводят к увеличению частоты возникновения опухолей, не проявляя при этом мутагенного эффекта (например, диэтилстилбестрола арсенит, гексахлорбензол, соединения никеля). Многие тератогены, в частности диэтилстилбестрол, оказывают специфическое воздействие на плод на эпигенетическом уровне[16][17].

Изменения в ацетилировании гистонов и метилировании ДНК приводят к развитию рака простаты путём изменения активности различных генов. На активность генов при раке простаты может влиять питание и образ жизни[18].

В 2008 году Национальный Институт Здоровья США объявил, что 190 миллионов долларов будет потрачено на изучение эпигенетики в течение следующих 5 лет. По мнению некоторых исследователей, которые стали инициаторами выделения средств, эпигенетика может играть бо́льшую роль в лечении заболеваний человека, чем генетика.

Эпигеном и старение

Смотри также: Изменения метилирования ДНК при старении

https://www.youtube.com/watch?v=k4j4Mg_UGsc

В последние годы накоплено большое количество доказательств того, что эпигенетические процессы играют важную роль на поздних этапах жизни. В частности, при старении происходят широкомасштабные изменения профилей метилирования. Предполагается, что эти процессы находятся под генетическим контролем.

Обычно наибольшее количество метилированых цитозиновых оснований наблюдается в ДНК, выделенной из эмбрионов или новорождённых животных, и это количество постепенно уменьшается с возрастом. Подобное снижение уровня метилирования ДНК обнаружено в культивируемых лимфоцитах мышей, хомяков и людей. Оно имеет систематический характер, но может быть ткане- и геноспецифичным.

Например, Tra с соавт. (Tra et al.

, 2002) при сопоставлении более чем 2000 локусов в Т-лимфоцитах, изолированных из периферической крови новорожденных, а также людей среднего и старшего возраста, выявили, что 23 из этих локусов с возрастом подвергаются гиперметилированию и 6 — гипометилированию, причём сходные изменения характера метилирования выявлены и в других тканях: поджелудочной железе, легких и пищеводе. Выраженные эпигенетические искажения выявлены у больных прогерией Гетчинсона-Гилфорда.

Предполагается, что деметилирование с возрастом приводит к хромосомным перестройкам за счет активации мобильных генетических элементов (МГЭ), которые обычно подавляются при помощи метилирования ДНК (Barbot et al.

, 2002; Bennett-Baker, 2003).

Систематическое возрастное снижение уровня метилирования может, по крайней мере отчасти, быть причиной возникновения многих комплексных заболеваний, которые нельзя объяснить с помощью классических генетических воззрений.

Ещё одним процессом, происходящим в онтогенезе параллельно с деметилированием и влияющим на процессы эпигенетического регулирования, является конденсация хроматина (гетерохроматинизация), приводящая с возрастом к снижению генетической активности. В ряде работ возраст-зависимые эпигенетические изменения были продемонстрированы также в половых клетках; направление этих изменений, по всей видимости, является геноспецифичными

Статья взята:  ru.wikipedia.org

Источник: http://wavegenetics.info/2017/05/12/%D1%8D%D0%BF%D0%B8%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0-2/

Cell Biology.ru

Инактивация гена

Инактивация Х-хромосомы у млекопитающих
Инактивация Х-хромосомы у дрозофилы

Инактивация Х-хромосомы у млекопитающих

Основное генетическое различие между полами заключается в наличии разного числа Х-хромосом – одна Х-хромосома у самцов и две у самок. Для того, чтобы компенсировать лишнюю дозу гена, у самок происходит инактивация Х-хромосомы.

В раннем эмбриогенезе в эпибласте полностью инактивируется одна из Х-хромосом. Она конденсируется, переходя в неактивное состояние, превращаясь в тельце Барра (рис.1). Процесс инактивации Х-хромосомы называется дозовой компенсацией.

рис.1 Клеточное ядро самки с тельцем Барра – конденсированная Х-хромосома на фоне деконденсированных хромосом в интерфазе

Имеется два вида инактивации – специфическая, когда инактивируется определенная Х-хромосома, например только отцовская Х-хромосома у сумчатых (кенгуру), и случайная, когда выбор того, какая Х-хромосома будет инактивирована случаен (плацентарные млекопитающие).

Хотя во внезародышевых органах плацентарных также происходит специфическая инактивация.
Центром инактивации является участок Х-хромосомы, называемый Xic (рис.2, 3), имеющий длину по разным данным 35, 80 тпн, или даже больше, что зависит от рассматривания прилежащих последовательностей, участвующих в регуляции инактивации.

Xic содержит, как минимум, Xist – ген, кодирующий нетранслируемую RNA, Tsix – антисмысловой локус, содержащий различно метилируемый минисателлитный маркер DXPas34. Так же, очевидно, в формировании Xic участвует последовательность на 3' конце Xist. Вероятно, что другие регулирующие последовательности лежат дальше 3' конца гена Xist.

Один из таких регуляторов содержит Xce локус, открытый как модификатор выбора Х-хромосомной инактивации.

рис. 2 (A) На рисунке показаны основные элементы инактивирующего центра, гены Xist и антисмысловой ген Tsix, соседние гены Tsx, Brx и Cdx. Предполагаемые участки, ответственные за выбор (красн.), счет дозы хромосом (желт.), и Xce (син.). Предполагаемые участки 35 kb и 80 kb мышиного Xic. (B) Этапы инактивации Х-хромосомы.рис.

3 Транскрипционная карта Xic района у мыши и человека. Показано 11 генов мышиного Xic района: Xpct, Xist, Tsx, Tsix, Chic1, Cdx4, NapIl2, Cnbp2, Ftx, Jpx и Ppnx. Гены, кодирующие белки, показаны желтым. РНК четырех из 11 генов Xist, Tsix, Ftx и Jpx нетранслируются, показаны красным.

Гены, обнаруженные у мышей и человека, консервативны, кроме Ppnx и Tsix. Tsx у человека стал псевдогеном. Человеческий Xic длиннее мышиного примерно в три раза. Не смотря на такую разницу в размерах, расположение и ориентация генов одинакова. Исключением является Xpct, который имеет одинаковое положение, но инвертированную ориентацию.

Места диметилирования лизина 9 в гистоне H3 и гиперацетилирования H4 показаны синим и зеленым под транскрипционной картой. Отдельно показаны минимальный промотор гена Xist, занимающий позицию -81- +1, и регуляторный элемент – сайленсер.

Инактивация разделяется на стадии: определение дозы, выбор, инициация, устанавливание и поддержание.

Эти процессы являются генетически различными и все они, кроме поддержания, контролируются Xic. Во время счета дозы клетка определяет число Х-хромосом относительно числа аутосом. Помимо локусов на аутосомах в этом этапе принимает участие участок за 3' конце Xist.

Во время выбора происходит определение того, какая из двух Х хромосом будет инактивирована. В этом процессе принимает участие последовательности в пределах Xist, Tsix и Xce.

Выбор того, какая Х-хромосома инактивируется, случаен, но это может регулироваться аллелями Xce (X-linced X controlling element). В различных мышиных линиях было обнаружено три таких аллеля – слабый Xcea, промежуточный Xceb и сильный Xcec.

В гетерозиготах наиболее часто инактивируются те, которые несут более слабый аллель. Например, степень инактивации у гетерозигот Xcea/Xcec приблизительно 25:75. У гомозигот выбор происходит случайно. Xce локус расположен вблизи Xic.

Предполагается, что Xce связывают транс-факторы, регулирующие работу генов в Xic, предопределяя выбор между Х-хромосомами.

Инактивацию Х-хромосом можно увидеть, используя мышей с мутацией по гену окраски шерсти (например brindled) на одной Х-хромосоме и нормальный ген на другой. Клетки дикого типа дают черный цвет, а мутантные белый. (рис.4)

рис.4 Визуализация инактивации определенной Х хромосомы.

В недифференцированных клетках изначально гены Xist и Tsix экспрессируются одновременно на каждой Х-хромосоме. Но позже на одной из Х-хромосом репрессируется ген Tsix, что ведет к увеличению уровня экспрессии Xist.

РНК Xist присоединяет различные белки, образуя комплексы, которые распределяются вдоль всей Х-хромосомы, запуская ее инактивацию. На другой хромосоме не происходит репрессии гена Tsix и его антисмысловая РНК связывает РНК Xist, блокируя ее накопление (рис.5). Такая хромосома останется в активном состоянии.

РНК гена Xist не способна переходить с одной Х-хромосомы на другую.

Рис.5 Модель работы Tsix. (A) Во время транскрипции Tsix блокируется транскрипция Xist. (B) Транскрипция Xist подавлятеся антисмысловой ориентацией RNA-полимеразы и всего транскрипционного комплекса. (С) Сайты, к которыми присоединяются РНК Xist-связывающие белки, могут блокироваться слиянием смысловой и антисмысловой РНК.

(D) Появление нестабильного комплекса слившихся смысловой и антисмысловой РНК.

На более поздних этапах происходит замена H2A гистона его аналогом macro H2A (см. обзор Гистоны) и метилирование H3K27, участие различных транс-факторов, CpG метилирование ДНК в промоторах. В конечном итоге происходит установление гетерохроматина по общей концепции (см. обзор Гетерохроматин).

Поддержание инактивации.
Инициация инактивации контролируется эксперссией Xist и, однажды установившись, инактивированное состояние больше не зависит от Xic и Xist. На гибридах человеческих и мышиных клеток показвно, что при делеции гена Xist человеческая Х-хромосома поддерживает инактивированное состояние, что указывает на независимое от Xist поддержание инактивации Х-хромосомы.

Хотя присутствие Xist после установления инактивации стабилизирует ее.

Инактивация Х-хромосомы у Drosophila

Сокращения:
Xic – Х inactivation centre -Центр инактивации Х-хромосомы. Xi -X inactive – инактивируемая Х хромосома.

Xa – X-active – активируемая Х хромосома.

Источник: https://cellbiol.ru/book/genetika/inaktivaciya_hhromosomy

Ваш лекарь
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: